老化可以歸咎於粒線體的自由基滲漏?

老化可以歸咎於粒線體的自由基滲漏?(示意圖/達志影像shutterstock提供)

我們的能量從哪裡來?為什麼會有兩種性別?我們為何會成長、死亡?

這所有問題的解答,都是——粒線體。

◎魏耀揮(台灣粒線體醫學暨研究學會創辦人)專文推薦

◎科普書最高榮譽英國皇家學會科學圖書大獎決選入圍

◎Pansci 泛科學選書推薦

◎《經濟學人》2005年度好書

粒線體雖然微小,卻是生物不可或缺的重要胞器。我們每個人的體內都帶有一萬兆個粒線體,約占體重的百分之十。近幾年在癌症醫學、醫學鑑識還有分類學上的突破,都圍繞著粒線體。粒線體對生物的重要性,可以用以下幾個例子來說明:

生物的發電廠:粒線體會利用氧氣將食物徹底燃燒,產生我們生存所需的所有能量。

粒線體夏娃:粒線體的基因只會透過母親遺傳給子代,因此一直追溯粒線體的基因,我們就能找到現存人類的母系最近共同祖先,也就是十七萬年前在非洲的「粒線體夏娃」。

犯罪鑑定:不管是活人還是死屍,都可以利用粒線體基因來進行親緣鑑定。俄羅斯末代沙皇尼古拉二世失散的女兒安娜公主,還有九一一事件的遺體,都是藉由粒線體基因來鑑定身分。

老化理論:粒線體運作時會滲漏出「自由基」,研究指出,自由基會攻擊細胞內的基因,而這也是造成我們老化和退化性疾病的原因。

細胞凋亡:人體內老化的細胞會進行所謂的「細胞凋亡」,這是細胞為了個體的整體利益,犧牲小我完成大我的自殺行為。如果細胞在該凋亡時不凋亡,可能就會演變成癌細胞。而這個重要的自殺機制,正是由粒線體所掌握的。

【精彩書摘】

老化和老化相關的疾病可以歸咎於粒線體的自由基滲漏。但不幸的,或該說幸運的是,身體在處理粒線體的自由基滲漏方面,遠比粒線體理論的早期陳述告訴我們的還要複雜。自由基不是只會造成損傷和破壞,它們還扮演著其他重要的角色─配合需求微調呼吸作用,並將呼吸作用不敷需求的信號傳達給細胞核。如果粒線體的自由基滲漏程度不會波動,就不可能靠這種方式傳遞訊息。高含量的自由基是呼吸作用有所不足的信號,而這個問題可以靠著改變某些粒線體基因的活性來彌補修正。

如果短缺的狀況無法逆轉,粒線體基因也無法重新掌控呼吸作用,那麼過量的自由基就會使膜脂質氧化,最終造成膜電位瓦解。失去膜電位的粒線體實質上就等同於「死亡」,很快就會被消滅分解,因此自由基過載會促使細胞排除受損的粒線體。其他受損較少的粒線體會進行複製,並取而代之。

如果沒有這精細的自我修復機制,粒線體以及整個細胞的性能都會嚴重受損。粒線體DNA上的突變會節節上升,細胞的功能也會陷入「誤差災變」的失控漩渦。相形之下,自由基所扮演的信號角色,能讓長命的細胞數十年來都保持著最佳呼吸機能。受損的粒線體會被移除,健全的粒線體複製並取而代之。儘管如此,健全粒線體的供應源最後還是會有耗盡的一天(至少在長命的細胞是如此),這時另一個層級的信號就會出來接手掌控全局。

如果同時有太多的粒線體出現呼吸功能短缺的情形,那麼細胞中的自由基負載量就會上升,而這會對細胞核傳達整體呼吸衰竭的信號。這種氧化的狀態會改變細胞核基因活性的萬花筒,以求進行彌補─此一改變被稱為逆向反應,因為是由粒線體控制細胞核基因的活性。細胞進入了一種抗逆境的狀態,而且可能會這樣生存好幾年。它產能的能力有限,但只要不承受太大的壓力也還過得去。然而,任何會帶來壓力的事件都有可能破壞這樣的細胞,並導致一定程度的器官衰竭。這樣的衰竭很可能會助長慢性的發炎反應,而慢性發炎反應正是許多老年疾病的基礎。

在老化組織中,被細胞凋亡移除的細胞愈多,呼吸作用的效能也會隨之下滑。當細胞內的ATP含量低於一定的門檻時,細胞就會執行細胞凋亡,讓自己從世界上消失。像這樣地移除受損的細胞,會導致器官隨著年齡而縮小,但同時也清除了故障的細胞,因此剩下的細胞是為了最好的機能而被篩選出來的。沒有突然的崩潰,也沒有急遽的誤差災變;如果自由基扮演的角色只有破壞的話就一定會產生這樣的情形。類似的是,細胞以凋亡的方式安靜地被消滅,而不是以壞死的方式血淋淋地結束,這使得發炎反應不會殃及整個組織,並因此延長了個體的壽命。

所以,當某個細胞無法達成代謝需求時,它就會執行細胞凋亡。因此組織的代謝需求也會影響細胞消失的可能性。代謝旺盛的組織,例如腦、心臟以及骨骼肌,最容易因細胞凋亡而失去細胞。細胞死亡的確切時間取決於整體的逆境程度。正如我們於第五部所見,粒線體會負責整合並判定逆境的強度;而判定所牽涉到的一個重要因素便是自由基的累積暴露值。所以,長壽的動物很晚才會受到老化相關疾病的折磨,而短命的動物很早就會被打敗。其他因素也可能會提高細胞整體的逆境程度,例如先天或後天的某些基因突變,還有一些生理創傷事件,像是跌倒、心臟病發作、疾病,或是長期吸入二手菸等等。我們從這裡歸納出了一個極為重要的結論:如果所有會造成老年疾病的遺傳和環境因素都是由粒線體負責統整判定,那我們應該可以一次治癒所有的老年疾病,或是將它們全部延後才是。

相形之下,想要逐一解決它們(就像我們現在所做的一樣)是注定會失敗的。我們只需要降低一生中的自由基滲漏量就夠了。

這其中有個問題。在細胞一生中的每個階段裡,其粒線體生理和細胞運作都要仰賴自由基的信號。單純想靠高劑量的抗氧化劑平息自由基的生成(如果真的平息得了的話),很可能會讓情勢更加惡化。在《氧:建構世界的分子》一書中,我曾提出一個想法(名為「雙面間諜」理論),認為身體對高劑量的抗氧化物不會有反應,因為我們會排除體內多餘的抗氧化物,它們對靈敏的自由基信號來說可能會是一場浩劫。或許我略嫌太過貶低抗氧化物的可能功效了,然而這也只是為了要糾正大家對它的過度吹捧;它對我們可能有各式各樣的好處,但坦白說,我懷疑它們除了能補足膳食的缺乏外還會有多大的用處。而且我認為,既然有信號傳遞的問題存在,那麼如果我們想要健康地延長壽命,就必須將自己從抗氧化物的誘惑中抽離,重新開始思考。

(本文摘自《能量、性、死亡》/貓頭鷹出版)

【作者簡介】

尼克.連恩Nick Lane

演化生化學家,也是英國倫敦大學學院的榮譽教授。他的研究主題為演化生化學及生物能量學,聚焦於生命的起源與複雜細胞的演化。除此之外,他也是倫敦大學學院粒線體研究學會的創始成員,並領導生命起源的研究計畫。連恩出版過三本叫好又叫座的科普書,至今已被翻譯為二十國語言,包含《生命的躍升》、《生命之源》以及本書《能量、性、死亡》。二○一○年,他以《生命的躍升》獲得科普書最高榮譽——英國皇家學會科學圖書大獎;本書則入圍上述大獎的決選名單,以及《泰晤士高等教育報》年度年輕科學作家的候選名單,同時也被《經濟學人》提名為年度好書。連恩博士現居倫敦,關於更多他的資訊,請造訪他的個人網站:www.nick-lane.net

【譯者簡介】

林彥綸

台大植物系倒數第二屆畢業生。現居美國水牛城攻讀生物學博士,將英文譯成中文時會覺得離家鄉比較近。

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